Cabeça de chave do grupo E da Copa Sul-Americana, o Cruzeiro estreia na competição contra os argentinos do Unión Santa Fé entre os dias 1 e 3 de abril, na Argentina. Na segunda rodada da primeira fase do torneio, o Cabuloso fará sua estreia no Mineirão pela competição contra o Mushuc Runa (EQU), entre os dias 8 e 10 de abril.
Punido pela Conmebol por incidentes da campanha finalista de 2024, o clube não poderá contar com a presença do seu torcedor nesta partida contra os equatorianos. Na terceira rodada o Cabuloso volta a jogar fora de casa, desta vez contra o Palestino, do Chile, entre os dias 22 a 24 de abril.
Na quarta rodada, o Cruzeiro volta a enfrentar o Mushuc Runa, desta vez no Equador, entre os dias 6 e 8 de maio. E, como foi em 2024, o clube celeste encerra sua participação na competição com duas partidas em casa.
Entre os dias 13 a 15 de maio a Raposa encara o Palestino e do dia 27 a 29 de maio faz seu último jogo da fase de grupos contra o Unión de Santa Fé.
Os playoffs com as equipes eliminadas da Libertadores acontecerão de 16 a 23 de julho. As oitavas de final de 13 a 20 de agosto; as quartas de 17 a 24 de setembro; semifinal de 22 a 29 de outubro. Já a final do torneio está marcada para acontecer no dia 22 de novembro, em Santa Cruz De La Sierra, na Bolívia.